多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明究領域略称:細胞運命制御

組織・研究内容

研究課題名
エピゲノム制御によるDNA損傷修復機構と細胞分化

落合 恭子
研究代表者
落合 恭子
東北大学大学院医学系研究科生物化学分野・助教
研究室HPE-mail

研究内容

 細胞分化過程では、遺伝子発現と分化に重要な生理学的事象が同時に生ずる。しかしエピゲノム制御という概念が生まれ、細胞分化がエピゲノムによる緻密な制御を受けることが示された今、遺伝子発現と生理学的事象を連続する細胞分化反応として捉えることができるのではないかと考えた。そこで本研究では、B細胞が形質細胞へと分化する過程で生ずる遺伝子組換え反応であるCSR(Class switch recombination)とそれに関与する遺伝子発現を例にとり、両者の連続性がいかにエピゲノムによって制御され細胞分化が誘導されるかを明らかにする。

 ヒストンおよびDNAメチル化は、遺伝子発現を制御するエピジェネティックマーカーの一つとして広く知られている。そこで、落合らは細胞分化とエピゲノムを制御するメチル化反応に着目した。メチル化反応には、基質SAM(S-adenosyl-L-methionine)が必要であるため、SAM合成酵素Mat2αの複合体精製を行うことにより形質細胞分化におけるエピゲノムに関与する因子のスクリーニングを行った。プライマリーB細胞におけるMat2αノックダウンにより、形質細胞への分化頻度が低下することは既に見いだしている(未発表)。Mat2α複合体は、様々なヒストンおよびDNAメチル化酵素、脱メチル化酵素を含むが、興味深いことにDNA損傷修復因子も多数含まれていた(未発表)。形質細胞分化過程では、AID酵素によって引き起こされる遺伝子組換え反応CSRやSHM(Somatic Hypermutation)が生じる。そこで、着目した損傷修復因子の複合体を精製したところ、予想通りMat2α複合体とオーバーラップするいくつかの損傷修復因子が同定され、それらとともにSpt5が含まれていた。同因子は、AIDと結合することによりゲノム上の特定DNA切断部位へAIDをリクルートする(Cell 2010, Nature Immunology 2011)。現在までの研究からエピゲノムが細胞分化に重要であることは明白であるが、その過程で生じるエピゲノムとDNA損傷修復の関連性についての理解は乏しい。本研究では、エピゲノムによって制御される遺伝子組換え反応と遺伝子発現の連続性を解析することにより、生理学的事象を含めた細胞分化の全体像を掴むことを目的とする。

主な論文

* correspondence
研究代表者
落合 恭子

Ochiai K, Maienschein-Cline M, Chen J, Chong AS, Dinner AR, Singh H, and *Sciammas R.
Distinct modes of IRF4 action orchestrate the germinal center and plasma cell fates of activated B cells.
Immunity. in press.

Ochiai K, Maienschein-Cline M, Mandal M, Triggs JR, Bertolino E, Sciammas R, Dinner AR, Clark MR, and *Singh H.
A self-reinforcing regulatory network triggered by limiting IL-7 activates pre-BCR signaling and differentiation.
Nat Immunol. 13(3): 300-307, 2012.

Muto A, Ochiai K, Kimura Y, Itoh-Nakadai A, Calame KL, Dai Ikebe, Tashiro S, and *Igarashi K.
Bach2 represses plasma cell gene regulatory network in B cells to promote antibody class switch.
EMBO J. 29(23):4048-4061, 2010.

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