多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明究領域略称：細胞運命制御

組織・研究内容

研究課題名
ホジキンリンパ腫の微小環境における“リプログラミング”に関わる小分子RNAの解析

幸谷　愛
研究代表者
幸谷　愛
東海大学創造科学技術研究機構医学部門・特任准教授
研究室HP｜E-mail
安藤　潔
連携研究者
安藤　潔
東海大学医学部再生医学センター・センター長
血液・腫瘍内科学教室・教授
研究室HP｜E-mail
中村　直哉
連携研究者
中村　直哉
東海大学基盤診療系病理診断科・教授
E-mail
東條　有伸
連携研究者
東條　有伸
東京大学医科学研究所先端医療研究センター分子療法分野・教授
血液腫瘍内科・教授
研究室HP｜E-mail
阿部幸一郎
連携研究者
阿部幸一郎
東海大学基礎医学系分子生命科学・講師
研究室HP｜E-mail

研究内容

　日本におけるホジキンリンパ腫はリンパ腫の5%であり、散在する巨大なHRS細胞(Hodgkin and Reed-Sternberg細胞)　および背景の非腫瘍性炎症性細胞が特徴的である。ピークは20歳代と50歳代の2峰性であり、比較すると後者にEBV陽性例が多い。

　HRS細胞は一貫した系列特異的な細胞表面マーカーを示さず、その系列は長年謎であったが、近年、分子生物学的解析により、B細胞、それも多くのリンパ腫と同様、胚中心由来の成熟B細胞由来であることが明らかとなった。なぜHRS細胞がB細胞由来であるにもかかわらず、B細胞抗原を表出せずT細胞抗原や骨髄細胞抗原を表出するかについては、EBV感染か、炎症性細胞との細胞間相互作用によってリプログラミングが起こっていると考えられている。

　そしてこの現象こそがHRS細胞の抗ウィルス免疫からの免疫回避や、免疫編集に関与していると考えられている。この現象には転写因子が深く関わっているが他のメカニズムの関与も示唆されている。昨年５月、骨髄細胞抗原であるCSF1Rがレトロトランスポゾンの1つであるLTRの活性化によって本来のプロモーターは不活化しているにもかからわず、HRS細胞に高発現しており、それがHRS細胞の生存に必要不可欠であることが示された。よって、複雑なメカニズムがリプログラミングには関与していると予想され、より多面的な解析が必要と考える。

　そこで、新たな視点、近年その技術革新より、爆発的な発展を遂げている小分子RNA、特にEBV由来miRNAからHRS細胞のリプログラミングを解析することを本研究の目的とする。

主な論文

* correspondence
研究代表者
幸谷　愛

Kotani A, Ha D, Hsieh J, Rao P, Schotte D, den Boer ML, Armstrong SA, and *Lodish HF.
miR-128b is a potent glucocorticoid sensitizer in MLL-AF4 Acute Lymphocytic Leukemia cells and exerts synergistic effects with miR-221.　
Blood. 114: 4169-78, 2009.

Kotani A, Kakazu N, Tsuruyama T, Okazaki IM, Muramatsu M, Kinoshita K, Nagaoka H, Yabe D, and *Honjo T.
AID promotes B cell lymphomagenesis in Emu-cmyc Transgenic mice.　
Proc Natl Acad Sci U S A. 104: 1616-20, 2007.

Kotani A, Ishikawa T, Matsumura Y, Ichinohe T, Ohno H, *Hori T, and Uchiyama T.
Correlation of peripheral blood OX40+(CD134+) T cells with chronic graft-versus-host disease in patients who underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.
Blood. 98: 3162-3164, 2001.

連携研究者
安藤　潔

Yahata T, Yumino S, Seng Y, Miyatake H, Uno T, Muguruma Y, Ito M, Miyoshi H, Kato S, Hotta T, and *Ando K.　
Clonal analysis of thymus-repopulating cells presents direct evidence for self-renewal division of human hematopoietic stem　cells.
Blood. 108: 2446-54, 2006.

*Ando K, Yahata T, Sato T, Miyatake H, Matsuzawa H, Oki M, Miyoshi H, Tsuji T, Kato S, and Hotta T.
Direct evidence for ex vivo expansion of human hematopoietic stem cells.
Blood. 107: 3371-7, 2006.

Muguruma Y, Yahata T, Miyatake H, Sato T, Uno T, Itoh J, Kato S, Ito M, Hotta T, and *Ando K.
Reconstitution of the functional human hematopoietic microenvironment derived from human mesenchymal stem cells in the murine bone marrow compartment.
Blood. 107: 1878-87, 2006.

連携研究者
中村　直哉

*Nakamura N, Ohshima K, Abe M, and Osamura Y.
Demonstration of chimeric DNA of bcl-2 and immunoglobulin heavy chain in follicular lymphoma and subsequent Hodgkin lymphoma from the same patient.
J Clin Exp Hematop. 47: 9-13, 2007.

*Nakamura N,, Hase H, Sakurai D, Yoshida S, Abe M, Tsukada N, Takizawa J, Aoki S, Kojima M, Nakamura S, and Kobata T.
Expression of BAFF-R (BR3) in normal and neoplastic lymphoid tissues characterized with a newly developed monoclonal antibody.
Virchows Arch. 447: 53-60, 2005.

*Nakamura N,, Nakamine H, Tamaru J, Nakamura S, Yoshino T, Ohshima K, and Abe M.?
The Distinction between Burkitt Lymphoma and Diffuse Large B-Cell Lymphoma with c-myc Rearrangement.
Mod Pathol. 15: 771-6, 2002.

連携研究者
東條　有伸

* Tojo A, Usuki K, Urabe A, Maeda Y et al.
A Phase I/II study of nilotinib in Japanese patients with imatinib-resistant or -intolerant Ph+ CML or relapsed/refractory Ph+ ALL.
Int J Hematol. 89: 679 -88, 2009.

Futami M, Hatano T, Soda S, Kobayashi S, Miyagishi M, and *Tojo A.
RNAi-mediated silencing of p190Bcr-Abl inactivates Stat5 and cooperates with imatinib mesylate and 17-allylamino-17-demetoxygeldanamycin in selective killing of p190Bcr-Abl-expressing leukemia cells.
Leukemia. 22: 1131-8, 2008.

*Takahashi S, Ooi J, Tomonari A, Konuma T, Tsukada N, Oiwa-Monna M, Fukuno K, Uchiyama M,Takasugi K, Iseki T, Tojo A, Yamaguchi T, Asano S.
Comparative　single-institute analysis of cord blood transplantation from unrelated　donors with bone marrow or peripheral blood　stem cell transplantation from　related donors in adult patients with hematological malignancies after　myeloablative conditioning regimen.
Blood. 109: 1322-30, 2007.

連携研究者
阿部幸一郎

*Abe K, Fuchs H, Boersma A, et al.
A novel ENU-induced mutation in Phospholipase C gamma 2 causes inflammatory arthritis, metabolic defects, and in vitro male infertility in the mouse.
Arthritis & Rheumatism. in press　

Kokubu C, Horie K, Abe K, et al.
A transposon-based chromosomal engineering method to survey a large cis-landscape in mice.
Nature Genetics. 41: 946-952, 2009.

*Abe K, Wechs S, Kalaydjiev S, Franz TJ, et al.
Novel lymphocyte-independent mechanisms to initiate inflammatory arthritis via bone marrow-derived cells of Ali18 mutant mice.
Rheumatology. 47: 292-300, 2008.

 
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