多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明究領域略称:細胞運命制御

組織・研究内容

研究課題名
造血細胞運命決定においてHes1の可逆的短時間発現変動が果たす役割

千葉 滋
研究代表者
千葉 滋
筑波大学・教授
研究室HPE-mail
影山 龍一郎
連携研究者
影山 龍一郎
京都大学・教授 
研究室HPE-mail
横山 泰久
連携研究者
横山 泰久
筑波大学・講師
研究室HPE-mail

研究内容

 本研究は、転写因子Hes1の短時間発現変動による造血細胞の分化・腫瘍化機構の解明を目的とする。

 Hes群転写因子はタンパク半減期が20分と短く、自己遺伝子のプロモーターに結合し自らの転写を抑制するため、短時間周期で発現が振動(ultradian oscillation; U-Os)する。U-Osは、体節形成や神経発生に必須の現象であることが連携研究者の影山らによって明らかにされているが(Nature Genetics2004; Neuron, 2008)、研究代表者の千葉らはマウス胎仔肝c-Kit陽性細胞ではHes1のmRNA発現が2-3時間周期でアップダウンを繰り返していることを見出した(未発表)。これが単一細胞におけるHes1のU-Osを反映しているかについて検証を行い、さらにHes1がU-Osする造血前駆細胞を前方視的に同定し、Hes1のU-Osパターンを明らかにする。

 U-Osの意義については、Hesタンパクの発現が高いフェーズと低いフェーズで下流の転写制御が異なり、その結果、Hesタンパク発現のフェーズによって異なる細胞運命を導く可能性が、影山らによって提示されている(Nature Neuroscience2008)。千葉らは、Hes1の発現状態が骨髄系造血前駆細胞の運命を大きく変えることを示している(Proc Natl Acad Sci USA2008; Blood2010)。一種類の多能性前駆細胞が異なる運命の細胞に分化する機序として、造血システムをはじめとする種々の細胞系列において、確率論モデルが提唱されてきた(Environ Health Perspect1989)。造血細胞分化におけるこの確率論モデルの一部が、Hes1のU-Osで説明できるのではないかという仮説を設定し、これを検証する。

 Hes1のU-Osが造血細胞の分化運命決定に役割を担っているとすれば、U-Osの異常が造血異常をきたす疾患の原因になる可能性も十分に考えられる。Hes1がユビキチンシステムにより分解される際のポリユビキチン化標的であるHes1の46番目のリジンをコンディショナルにアルギニンに変異させるマウスを作製し、Hes1のU-Os停止による造血への影響を評価したり、あるいはヒト正常骨髄および骨髄系腫瘍患者由来の造血前駆細胞におけるHes1発現変動を解析したりすることで、U-Osと腫瘍化の関連について検証する。

主な論文

* correspondence
研究代表者
千葉 滋

Kumano K, Chiba S, Kunisato A, Sata M, Saito T, Nakagami-Yamaguchi E, Yamaguchi T, Masuda S, Shimizu K, Takahashi T, Ogawa S, Hamada Y, and *Hirai H.
Notch1 but not Notch2 is essential for generating hematopoietic stem cells from endothelial cells.
Immunity. 18: 699-711, 2003.

Saito T, Chiba S, Ichikawa M, Kunisato A, Asai T, Shimizu K, Yamaguchi T, Yamamoto G, Seo S, Kumano K, Nakagami-Yamaguchi E, Hamada Y, Aizawa S, and * Hirai H.
Notch2 is preferentially expressed in mature B cells and indispensable for marginal zone B lineage development.
Immunity. 18: 675-685, 2003.

Sakata-Yanagimoto M, Nakagami-Yamaguchi E, Saito T, Kumano K, Yasutomo K, Ogawa S, Kurokawa M, and *Chiba S.
Coordinated regulation of transcription factors through Notch2 is an important mediator of mast cell fate.
Proc Natl Acad Sci USA. 105: 7839-7844, 2008.

連携研究者
影山 龍一郎

Kobayashi T, Mizuno H, Imayoshi I, Furusawa C, Shirahige K, and *Kageyama R.
The cyclic gene Hes1 contributes to diverse differentiation responses of embryonic stem cells.
Genes Dev. 23: 1870-1875, 2009.

*Kageyama R., Ohtsuka T, Shimojo H and Imayoshi I.
et al. Dynamic Notch signaling in neural progenitor cells and a revised view of lateral inhibition.
Nat Neurosci. 11: 1247-1251, 2008.

Shimojo H, Ohtsuka T, and *Kageyama R.
Oscillations in notch signaling regulatemaintenance of neural progenitors.
Neuron. 58: 52-64, 2008.

連携研究者
横山 泰久

Yokoyama Y, Suzuki T, Sakata-Yanagimoto M, Kumano K, Higashi K, Takato T, Kurokawa M, Ogawa S, and *Chiba S.
Derivation of functional mature neutrophils from human embryonic stem cells.
Blood. 113: 6584-6592, 2009.

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