多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明究領域略称：細胞運命制御

組織・研究内容

研究課題名
白血病幹細胞生成過程の統合オミクス解析

野阪　哲哉
研究代表者
野阪　哲哉
三重大学大学院医学系研究科・教授
研究室HP｜E-mail
小埜 良一
連携研究者
小埜 良一
三重大学大学院医学系研究科・講師
研究室HP｜E-mail

研究内容

　近年、急性骨髄性白血病（AML）細胞において白血病幹細胞（Leukemic Stem Cell, LSC）が同定された。表面マーカー的には正常造血幹細胞（Hematopoietic Stem Cell, HSC）に近く、その起源はHSCである可能性が高い。一方、急性リンパ性白血病（ALL）細胞では免疫グロブリンやT細胞抗原受容体遺伝子がモノクローナルに再構成していることから推察すると、やや成熟した段階でのがん化である（図）。よって、LSC生成には大きく分けてAML型とALL型があり、AML型はHSC由来であると考えられる。もちろん、例外もあると考えられるが、LSC生成モデル実験系として本課題は前者に焦点を絞る。申請者らはヒト染色体11q23に位置し、60種類以上の相手とキメラ遺伝子を形成し、予後不良の白血病を誘導するMLL(Mixed Lineage Leukemia)遺伝子を用い、MLL-ENLの誘導発現にてHSCのみをがん化し、AMLを誘導するトランスジェニックマウスを作製した。その際、MLLキメラ遺伝子によるHSC特異的ながん化には自己複製関連因子PLZFが関与していることを見出した。本研究では、同じくがん化への関与が示唆されているEvi1と、PLZF以外のHSC特異的がん幹細胞化関連分子をホールトランスクリプトーム解析、プロテオーム解析、DNAメチローム解析により探索し、HSCレベルでの細胞運命制御に直接関わる分子を同定することを試みる。同時にPLZFによるHSCのがん化の分子機構を探る。

主な論文

* correspondence
研究代表者
野阪　哲哉

Ono R, Masuya M, Nakajima H, Enomoto Y, Miyata E, Nakamura A, Ishii S, Suzuki K, Shibata-Minoshima F, Katayama N, Kitamura T, and *Nosaka T.
Plzf drives MLL-fusion-mediated leukemogenesis specifically in long term hematopoietic stem cells.
Blood. in press.

Ono R, Kumagai H, Nakajima H, Hishiya A, Taki T, Horikawa K, Takatsu K, SatohT, Hayashi Y, Kitamura T, and *Nosaka T.
Mixed-lineage-leukemia (MLL) fusion protein collaborates with Ras to induce acute leukemia through aberrant Hox expression and Raf activation.
Leukemia. 23: 2197-2209, 2009.

Hiwatari M, Ono R, Taki T, Hishiya A, Ishii E, Kitamura T, Hayashi Y, and *Nosaka T.
Novel gain-of-function mutation in the extracellular domain of the PDGFRA gene in infant acute lymphoblastic leukemia with t(4;11)(q21;q23) .
Leukemia. 22: 2279-2280, 2008.

連携研究者
小埜 良一

Ono R, Masuya M, Nakajima H, Enomoto Y, Miyata E, Nakamura A, Ishii S, Suzuki K, Shibata-Minoshima F, Katayama N, Kitamura T, and *Nosaka T.
Plzf drives MLL-fusion-mediated leukemogenesis specifically in long term hematopoietic stem cells.
Blood. in press.

Ono R, Nakajima H, Ozaki K, Kumagai H, Kawashima T, Taki T, Kitamura T, Hayashi Y, and * Nosaka T.
Dimerization of MLL fusion proteins and FLT3 activation synergize to iunduce multiple lineage leukemogenesis.
J Clin Invest. 115: 919-929, 2005.

Ono R, Ihara M, Nakajima H, Ozaki K, Kataoka-Fujiwara Y, Taki T, Nagata K, Inagaki M, Yoshida N, Kitamura T, Hayashi Y, Kinoshita M, and * Nosaka T.
Disruption of Sept6, a fusion partner gene of MLL, does mot affect ontogeny, leukemogenesis induced by MLL-SEPT6, or phenotype induced by the loss of Sept4.
Mol Cell Biol. 25: 10965-10978, 2005.

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