多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明究領域略称:細胞運命制御

組織・研究内容

研究課題名
新規ヒストン修飾であるヒストンH4K5メチル化の造血分化制御における意義の解明

藤井 智明
研究代表者
藤井 智明
順天堂大学・博士研究員
研究室HPE-mail
服部浩一
研究代表者
服部浩一
東京大学医科学研究所・特任准教授 
研究室HPE-mail

研究内容

 ヒストン修飾は、クロマチン構造の変化を伴う遺伝子発現に直接関わる重要な現象である。ヒストンのメチル化は主にリジン残基に見られ,ヒストンH3ではK4、K9、K27、K36、K79がメチル化され、ヒストンH4ではK20がメチル化される.これらのメチル化の内、H3K4、K36、K79は転写活性化に関与し、H3K9、K27、H4K20は転写抑制に関与することが知られている。さらに、最近ではヒストンH4K5メチル化が確認され、このメチル化はSMYD3によって付加されることが報告された(Van Aller et al, Epigenetics, 2012)。
 我々はSMYD3に注目しており、大腸癌、肝臓癌、乳癌でSMYD3の発現が亢進していること、そしてその発現が癌細胞の生存や増殖に重要であることを示した(Hamamoto et al, Nat Cell Biol,2004)。また、ゼブラフィッシュを用いてSmyd3のノックダウンを行い、Smyd3がゼブラフィッシュの骨格筋および心臓形成に関与していることを明らかにした(Fujii et al, PLoS One, 2011)。さらに、筋肉と同じ中胚葉由来である血液に着目しSmyd3の機能解析を行い、予備的な結果ではあるが、Smyd3をノックダウンしたゼブラフィッシュは骨髄細胞やリンパ球マーカー遺伝子発現の減少を示した。これらの異常は、ヒストンH4K5のメチル化が造血分化制御に重要な役割を果たしている可能性を示唆するものである。
 ヒストン修飾は、造血分化制御に重要な役割を果たしていることが報告されている。例えば、ヒストンH3K4me3のメチル化はリンパ球分化に重要な遺伝子を制御している。また、H3K79のメチル化は赤血球分化に必須であることが報告されている。しかしながら、ヒストンH4K5メチル化の造血分化制御に関する報告はない。そこで、本研究では、新規ヒストン修飾であるヒストンH4K5の修飾が造血分化制御に与える影響をヒトに変異表現型が近いマウスを用いて検討し、その意義を明らかにしていく。

主な論文

* correspondence
研究代表者
藤井 智明

Fujii T, Tsunesumi S, YamaguchiK, Watanabe S, and * Furukawa Y.
Smyd3 is required for the development of cardiac and skeletal muscle in zebrafish.
PLoS ONE 6(8). e23491, 2011.

Fujii T, Tamura M, Tanaka S, Kato Y, Yamamoto H, Mizushina Y, and * Shiroishi T.
Gasdermin D (Gsdmd) is dispensable for mouse intestinal epithelium development.
Genesis, 46, 418-423, 2008.

連携研究者
服部 浩一

Tashiro Y, Nishida C, Sato-Kusubata K, Ohki-Koizumi M, Ishihara M, Sato A, Gritli I, Komiyama H, Sato Y, Dan T, Miyata T, Okumura K, Tomiki Y, Sakamoto K, Nakauchi H, Heissig B,and *Hattori K.
Inhibition of PAI-1 induces neutrophil-driven neoangiogenesis and promotes tissue regeneration via production of angiocrine factors in mice.
Blood. 119:6382-93, 2012.

Nishida C, Kusubata K, Tashiro Y, Gritli I, Sato A, Ohki-Koizumi M, Morita Y, Nagano M, Sakamoto T, Koshikawa N, Kuchimaru T, Kizaka-Kondoh S, Seiki M, Nakauchi H, Heissig B. *Hattori K.
MT1-MMP plays a critical role in hematopoiesis by regulating HIF-mediated chemokine/cytokine gene transcription within niche cells.
Blood. 119: 5405-16,2012.

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