CELL FATE

多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明究領域略称：細胞運命制御

研究課題名
幹細胞分化におけるクロマチン修飾を介したエピジェネティックス制御機構

研究代表者

中西 真
名古屋市立大学大学院・教授

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研究分担者

横山 明彦
国立がんセンター・室長

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細胞分化は個体内において多くの場合一方向性の形質転換であり、分化誘導後に獲得された形質は誘導刺激非存在下においても、また細胞分裂後も安定に維持される。この細胞固有の安定した形質維持は、ゲノムの塩基配列には規定されず、エピジェネッティックな遺伝子制御が重要な役割を果たしている。恒久的な形質維持のエピジェネッティック制御の分子基盤は生体内において安定な遺伝修飾であるDNA分子のメチル化か、あるいはヒストンバリアントの局在化であると考えられるが、その制御機構についてはほとんど理解が進んでいない。

中西らは終末細胞分化と同様に恒久的増殖停止細胞である早期老化細胞において、細胞周期制御タンパク質群のプロモーター領域のヒストンH3トレオニン11の脱リン酸化がヒストンおよびDNAのメチル化を誘導し、恒久的に増殖関連遺伝子群の発現を抑制していることを明らかにしてきた（Cell, 2008）。本研究では、細胞分化に伴う種々の形質変化の中で、細胞増殖能の段階的消失に着目し、増殖関連遺伝子発現のエピジェネッティック制御の本体を明らかにする。具体的には、コアヒストン分子、とりわけヒストンH2Aバリアントに対する修飾特異的抗体を網羅的に作製し、如何なる血球細胞分化誘導シグナルが、如何なる修飾を誘導して、ヒストンバリアントの遺伝子プロモーター領域への局在化を制御するのか、また安定なDNAメチル化修飾を誘導するのかを解明する。

横山は白血病発症に関与するヒストンメチル化酵素MLLに注目し、MLL-LEDGF複合体（Cancer Cell,2008）が造血幹細胞の自己複製能を維持する分子メカニズム、及び分化過程でその活性が消失する活性調節メカニズムの解明を試みる。

研究代表者

中西 真

Niida H, Murata K, Shimada M, Ogawa K, Ohta K, Suzuki K, Fujigaki H, Khaw A,K, Banerjee B, Hande P,M, Miyamoto T, Miyoshi I, Shirai T, Motoyama N, Delhase M, Appella E, and *Nakanishi M.
Cooperative functions of Chk1 and Chk2 reduce tumor susceptibility in vivo.
EMBO J. in press

Shimada M, Haruta M, Hiida H, Sawamoto K, and *Nakanishi M.
PP1g is a phosphatase responsible for dephosphorylation of histone H3 at threonine 11 after DNA damage.
EMBO rep. in press

Niida H, Katsuno Y, Sengoku M, Shimada M, Yukawa M, Ikura M, Ikura T, Kohno K, Shima H, Suzuki H, Tashiro S, and *Nakanishi M,
Essential role of Tip60-dependent recruitment of ribonucleotide reductase at DNA damage sites in DNA repair during G1 phase.
Genes & Dev. 24: 333-338, 2010.

Katsuno Y, Suzuki A, Sugimura K, Okumura K, Zineldeen D,H, Shimada M, Niida H, Mizuno T, Hanaoka F, and *Nakanishi M.
Cyclin A-Cdk1 regulates the origin firing program in mammalian cells.
Proc Natl Acad Sci USA. 106: 3184-3189, 2010.

Shimada M, Niida H, Zineldeen D,H, Tagami H, Tanaka M, Saito H, and *Nakanishi M,
Chk1 is a histone H3 threonine 11 kinase that regulates DNA damage-induced transcriptional repression.
Cell. 132: 221-232, 2008.

Shimada M, and *Nakanishi M,
Checkpoints meet transcription at a novel histone milestone (H3-T11).
Cell Cycle. 7: 1555-1559, 2008.

Murakami-Tonami Y, Yamada-Namikawa C, Tochigi A, Hasegawa N, Kojima H, Kunimatsu M, Nakanishi M, and *Murakami H,
Mei4p coordinates the onset of meiosis I by regulating cdc25+ in fission yeast.
Proc Natl Acad Sci. USA, 104:14688-14693, 2007.

Niida H, Katsuno Y, Prakash H,M, and *Nakanishi M.
Specific role of Chk1 phosphorylation in cell survival and checkpoint activation.
Mol Cell Biol. 27: 2572-2581, 2007.

Niida H, Tsuge S, Katsuno Y, Konishi A, Takeda N, and *Nakanishi M.
Depletion of Chk1 leads to premature activation of cdc2-cyclin B and mitotic catastrophy.
J Biol Chem. 280: 39246-39252, 2005.

Tonami Y, Murakami H, Shirahige K, and Nakanishi M,
A checkpoint control linking meiotic S phase and recombination initiation in fission yeast.
Proc Natl Acad Sci. USA. 102:　5797-5801, 2005.

Tojima Y, Fujimoto A, Delhase M, Chen Y, Hatakeyama S, Nakayama K, Kaneko Y, Nimura Y, Motoyama N, Ikeda K, Karin M, and *Nakanishi M,
NAK is an IkB kinase-activating kinase.
Nature. 404: 778-782, 2000.

研究分担者

横山　明彦

*Yokoyma A, Lin M, Naresh A, Kitabayashi I, and *Cleary M,L.
A higher-order complex containing AF4- and ENL-family proteins with P-TEFb facilitates oncogenic and physiologic MLL-dependent transcription.
Cancer Cell. 17: 198-212, 2010.

*Yokoyama A, and *Cleary M,L.
Menin critically links MLL proteins with LEDGF on cancer-associated target genes
Cancer Cell. 14: 36-46, 2008.

Yokoyama A.Somervalle T,C,P, Smith K,S, Rosenblatt-Rosen O, Meyerson M, and *Cleary M,L,
The menin tumor suppressor protein is an essential oncogenic cofactor for MLL-associated leukemogenesis.
Cell. 21: 207-218, 2005.

Yokoyama A, Wang Z, Wysocka J, Sanyal M, Aufiero D, Kitabayashi I, Herr W, and *Cleary M,L,
Leukemia proto-oncoprotein MLL forms a SET1-like histone methyltransferase complex with menin to regulate Hox gene expression.
Mol Cell Biol. 24: 5639-5649, 2004.

Yokoyama A, Kitabayashi I, Ayton P,M, Cleary M,L, and Ohki M.
Leukemia proto-oncoprotein MLL is proteolytically processed into two fragments with opposite transcriptional properties
Blood. 100: 3710-3718, 2002.

• 組織・研究内容TOP
• 造血細胞分化における染色体修飾と
  転写因子のクロストーク
• 幹細胞分化におけるクロマチン修飾を
  介したエピジェネティックス制御機構
• 多能前駆細胞からT細胞系列への
  運命決定の分子機構の解明
• MDS原因遺伝子の同定と解析を通じた
  細胞分化制御システムの解明
• 肝臓における造血細胞の運命決定に
  関わる環境因子の解析
• 造血細胞から破骨細胞への
  分化転換のメカニズム