多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明究領域略称：細胞運命制御

組織・研究内容

研究課題名
造血細胞分化における染色体修飾と転写因子のクロストーク

北村 俊雄
研究代表者
北村 俊雄
東京大学医科学研究所・教授
研究室HP｜E-mail
山本 雅之
研究分担者
山本 雅之
東北大学医学部・教授
研究室HP｜E-mail
阪上 朝子
研究分担者
阪上 朝子
理研・脳科学総合センター・客員研究員
E-mail
宮脇 敦史
連携研究者
宮脇 敦史
理研・脳科学総合センター・グループリーダー
研究室HP｜E-mail
石川 文彦
連携研究者
石川 文彦
理研・免疫アレルギー科学総合研究センター・ユニットリーダー
研究室HP｜E-mail

研究内容

本計画研究では以下の2つの研究を通じて細胞運命決定の分子機構を解析する。

  1. 研究代表者のグループは、造血幹細胞KSLや造血前駆細胞CMP、GMPに転写因子Hes1 を過剰発現すると細胞分化がブロックされGMPレベルの造血前駆細胞として増幅できること を示した（Nakahara et al. Blood 2010）。本研究では、Hes1を過剰発現した造血前駆細胞を 樹立後、IRES配列を有するレトロウイルスベクターを導入することによって、Hes1遺伝子を Creで除くと同時にC/EBPaなど細胞系譜特異的転写因子を発現させ、一定の方向に同時に分 化を誘導する系を樹立する。この実験系により、大量の前駆細胞を同時に同一方向へ分化誘 導し、分化に伴うヒストン修飾などの生化学的解析を行い細胞分化の分子機構を解明す る。本実験系を利用して、研究代表者のグループはミエロイド（骨髄）系細胞の、また研究分 担者の山本のグループは主に赤芽球系細胞の分化決定の分子機構を解明する。
  2. 骨髄異形成症候群（MDS）に対してDNA脱メチル化を誘導する治療が有効であること が注目されている。研究代表者らが最近樹立した変異型転写因子AML1によって惹起されるマ ウスMDSモデル（Blood, 2008）において一定の遺伝子プロモーターがメチル化されているこ とが判明した（米国MDアンダーソン癌センターIssa博士と共同研究）。MDSマウスモデルに 対して、DNAメチル化阻害剤を投与することによって造血細胞分化に必要な遺伝子群を同定す る。C/EBPaなど他の転写因子の異常によって生じる造血細胞分化異常も解析する。

主な論文

* correspondence
研究代表者
北村 俊雄

Yamanishi Y, Kitaura J, Izawa K, Kaitani A, Komeno Y, Nakamura M, Yamazaki S, Enomoto Y, Oki T, Akiba H, Komori T, Morikawa Y, Kiyonari H, Takai T, Okumura K, and *Kitamura T.
TIM1 is an endogenous ligand for LMIR5/CD300b and LMIR5 deficiency ameliorates mouse kidney ischemia/reperfusion injury,
J Exp Med. 207: 1501-1511, 2010.

Nakahara F, Sakata-Yanagimoto M, Komeno Y, Kato N, Uchida T, Haraguchi K, Kumano K, Harada Y, Harada H, Kitaura J, Ogawa S, Kurokawa M, *Kitamura T, and *Chiba S.
Hes1 immortalizes committed progenitors and plays a role in blast crisis transition in chronic myelogeneou leukemia.
Blood. 115: 2872-2881, 2010.

Kawashima T, Bao Y,C, Minoshima Y, Nomura Y, Hatori T, Hori T, Fukagawa T, Takahashi N, Nosaka T, Inoue M, Sato T, Kukimoto-Niino M, Shirouzu M, Yokoyama S, and *Kitamura T.
A Rac GTPase activating protein MgcRacGAP is an NLS-containing nuclear chaperone in the activation of STAT transcription factors.
Mol Cell Biol. 29:1796-1813, 2009.

Izawa K, Kitaura J, Yamanishi Y, Matsuoka T, Kaitani A, Sugiuchi M, Takahashi M, Maehara A, Enomoto Y, Oki T, Takai T, and *Kitamura T.
Activating and inhibitory signals from an inhibitory receptor LMIR3/CLM-1: LMIR3 augments LPS response through association with FcRg in mast cells.
J Immunol. 183: 925-936, 2009.

Islam S,M, Shinmyo Y, Okafuji T, Su Y, Naser I,B, Ahmed G, Zhang S, Chen S, Ohta K, Kiyonari H, Abe T, Tanaka S, Nishinakamura R, Terashima T, Kitamura T, and *Tanaka H.
Draxin a novel repulsive guidance protein for spinal cord and forebrain commissures.
Science. 323: 388-393, 2009.

Komeno Y, Kitaura J, and *Kitamura T.
Molecular bases of myelodysplastic syndromes: Lessons from animal models.
J Cell Physiol. 219:529-534, 2009.

Ono R, Kumagai H, Nakajima H, Hishiya A, Taki T, Horikawa K, Takatsu, K, Satoh T, Hayashi Y, Kitamura T, and *Nosaka T.
Mixed-lineage-leukemia (MLL) fusion protein collaborates with Ras to induce acute leukemia through aberrant Hox expression and Raf activation.
Leukemia. 23: 2197-2209, 2009.

Watanabe-Okochi N Kitaura J, Ono R, Harada H, Harada Y, Nakajima H, Nosaka T, Inaba T, and *Kitamura T.
AML1 mutations induced MDS and MDS/AML in a mouse BMT model
Blood. 111: 4297-4308, 2008.

Yamanishi Y, Kitaura J, Izawa K, Matsuoka T, Oki T, Lu Y, Shibata F, Yamazaki S, Kumagai, H, Nakajima H Maeda-Yamamoto M, Tybulewicz V,L,J, Takai T, and *Kitamura T.
Analysis of mouse LMIR5/CLM7 as an activating receptor: differential regulation of LMIR5/CLM7 between mouse and human.
Blood. 111: 688-698, 2008.

Izawa K, Kitaura J, Yamanishi Y, Matsuoka T, Oki T, Shibata F, Kumagai H, Nakajima H, Maeda-Yamamoto M, Hauchins J,P, Tybulewicz V,L,J, Takai T, and *Kitamura T.
Functional analysis of an activating receptor LMIR4 as a counterpart of an inhibitory receptor LMIR3.
J Biol Chem. 25: 17997-18008, 2007

Miyanishi M, Tada K, Koike M, Uchiyama Y, Kitamura T, and *Nagata S.
Identification of TIM4 as a phosphatidylserine receptor for engulfment of apoptotic cells.
Nature. 450: 435-440, 2007.

Kawashima T, Bao Y,C, Nomura Y, Moon Y, Tonozuka Y, Minoshima Y, Hatori T, Kiyono M, Nosaka T, Nakajima H, Williams D,A, and *Kitamura T.
Rac1 and a GTPase activating protein MgcRacGAP are required for nuclear translocation of STAT transcription factors.
J Cell Biol. 175: 937-946, 2006.

Minoshima Y, Kawashima T, Hirose K, Tonozuka Y, Kawajiri A, Bao Y-C, Deng X, Tatsuka M, Narumiya S, May W,S, Jr, Nosaka T, Senba K, Inoue T, Satoh T, Inagaki M, and *Kitamura T.
Phosphorylation by Aurora B converts MgcRacGAP to a RhoGAP during cytokinesis.
Dev Cell. 4: 549-560, 2003.

Misawa K, Nosaka T, Morita S, Kaneko A, Nakahata T, Asano S, and *Kitamura T.
A method to identify cDNAs based on localization of green fluorescent protein fusion products.
Proc Natl Acad Sci USA. 97: 3062-3066, 2000.

Kojima T, and *Kitamura T.
A signal sequence trap based on a constitutively active cytokine receptor
Nat Biotechnol. 17: 487-490, 1999.

研究分担者
山本 雅之

Suzuki M, Moriguchi T, Ohneda K, and *Yamamoto M.
Differential contribution of the Gata1 gene hematopoietic enhancer to erythroid differentiation.
Mol Cell Biol. 29: 1163-1175, 2009.

Shimizu R, Engel J,D, and *Yamamoto M.
GATA1-related leukaemias.
Nature Reviews Cancer. 8: 279-287, 2008.

Obara N, Suzuki N, Kim K, Nagasawa T, Imagawa S, and *Yamamoto M.
Repression via the GATA box is essential for tissue-specific erythropoietin gene expression.
Blood. 111: 5223-5362, 2008.

Yokomizo T, Takahashi S, Mochizuki N, Kuroha T, Ema M, Wakamatsu A, Shimizu R, Ohneda O, Osato M, Okada H, Komori T, Ogawa M, Nishikawa S, Ito Y, and *Yamamoto M.
Characterization of GATA-1+ hemangioblastic cells in the mouse embryo.
EMBO J. 26: 184-96, 2007.

Suzuki N, Ohneda O, Minegishi N, Nishikawa M, Ohta T, Takahashi S, Engel J,D, and *Yamamoto M.
Combinatorial Gata2 and Sca1 expression defines hematopoietic stem cells in the bone marrow niche.
Proc Natl Acad Sci USA. 103: 2202-2207, 2006

阪上 朝子

Sakaue-Sawano A, Kurokawa H, Morimura T, Hanyu A, Hama H, Osawa H, Kashiwagi S, Fukami K, Miyata T, Miyoshi H, Imamura T, Ogawa M, Masai H, and *Miyawaki A,
Visualizing spatiotemporal dynamics of multicellular cell-cycle progression.
Cell. 132: 487-498, 2008.

Sakaue-Sawano A, Ohtawa K, Hama H, Kawano M, Ogawa M, and *Miyawaki A.
Tracing the silhouette of individual cells in S/G2/M phases with fluorescence.
Chem Biol. 15: 1243-1248, 2008

Sawano A Takayama S, Matsuda M, and *Miyawaki A.
Lateral propagation of EGF signaling after local stimulation is dependent on receptor density.
Dev Cell. 3: 245-257, 2002.

Sawano A, Iwai S, Sakurai Y, Ito M, Shitara K, Nakahata T, and Shibuya M,
Flt-1 vascular endothelial growth factor receptor 1 is a novel cell surface marker for the lineage of monocyte-macrophages in humans.
Blood. 97: 785-791, 2001.

連携研究者
宮脇 敦史

Kawano H, Kogure T, Abe Y, Mizuno H, and *Miyawaki A.
Two-photon dual-color imaging using fluorescent proteins.
Nat Methods. 5: 373-374, 2008.

Tsutsui H, Karasawa S, Okamura Y, and *Miyawaki A.
Improving membrane voltage measurements using FRET with new fluorescent proteins.
Nat Methods. 5: 683-685, 2008.

石川 文彦

Saito Y, Uchida N, Tanaka S, Suzuki N, Tomizawa-Murasawa M, Sone A, Najima Y, Takagi S, Aoki Y, Wake A, Taniguchi S, Shultz L,D, and *Ishikawa F.
Cell cycle entry potentiates elimination of quiescent chemotherapy-resistant human AML stem cells.
Nat Biotechnol. 28: 275-280, 2010.

Shultz L,D, Saito, Y, Najima Y, Tanaka S, Ochi T, Tomizawa M, Doi T, Sone A, Suzuki N, Fujiwara H, Yasukawa M, and *Ishikawa F,
Proc Nat Acad Sci USA. in press, 2010.

Shultz L,D, Ishikawa F, Greiner D,L,
Humanized mice in translational biomedical research.
Nature Reviews Immunol. 7: 118-130, 2007.

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