多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明究領域略称：細胞運命制御
研究課題名
多能前駆細胞からT細胞系列への運命決定の分子機構の解明
研究内容
本研究は、ミエロイド（M）-T-B多能前駆細胞からT前駆細胞への分化能限定過程の分子機構の解明を目指す。研究代表者の河本らは、最近T前駆細胞はミエロイド系への分化能を保持していることを明らかにした（Nature, 2008）。本研究では、MTB多能前駆細胞からT前駆細胞へ至る過程で起こる「まずB細胞への分化能を停止し、次にミエロイド系への分化能を停止する」という段階的分化能喪失過程の分子機構を、転写因子ネットワーク形成と染色体修飾等のエピジェネティックな制御という観点から解析する。
河本らは、分化の強制停止によりM-T-BおよびM-Tという系列決定状態を維持したまま培養中で前駆細胞を増殖させること、また再度分化を開始させることに成功している（未発表）。具体的には、E蛋白転写因子であるE2Aの機能阻害法と、ノッチシグナルとIL-7シグナルの持続的付与により、分化を強制停止させる方法である。この実験システムを用いて、ジェネティック/エピジェネティックな解析を経時的に行ない、これらのステージへの誘導、およびステージの維持に働く分子機構を解明する。
研究分担者の岩間らはエピジェネティックな制御因子であるポリコーム遺伝子Bmi-1がB細胞系列関連転写因子を抑制することによりB細胞系列への決定を制御していることを見いだした（Cell Stem Cell, 2010）。河本らと岩間らとの共同研究により、MTB段階からMT段階への推移にエピジェネティックな要因がどう関与するかを解明する。
MT段階からT段階への推移に関しては、河本らが転写因子Bcl11bが必須であること（Science, 2010）を、研究分担者の谷内らがT系列への決定とT細胞レセプター遺伝子の再構成開始に転写因子Runx因子が関与していることを見いだしている（未発表）。河本と谷内らの共同研究によりBcl11bとRunx因子がどのように関連するか、系列決定に伴いどういう転写ネットワークが形成されるかを解明する。
主な論文
- 河本 宏
-
Ikawa T, Hirose S, Masuda K, Kakugawa K, Satoh R, Shibano-Satoh A, Kominami R, Katsura Y, *Kawamoto H.
An essential developmental checkpoint for production of the T cell lineage.
Science. 329: 93-96, 2010.Oguro H, Jin Y H, Ichikawa H, Ikawa T, Yamazaki S, Kawamoto H, Nakauchi H ,*Iwama A.
Poised lineage specification in multipotent hematopoietic progenitor cells by the polycomb protein Bmi1.
Cell Stem Cell. 5: 279-286, 2010.Moro K, Yamada T, Tanabe M, Takeuchi T, Ikawa T, Kawamoto H, Furusawa J-I Ohtani M Fujii H and *Koyasu S.
Innate production of Th2 cytokines by adipose tissue-associated c-Kit+Sca-1+ lymphocytes.
Nature 463: 540-544, 2010.Kakugawa K, Yasuda T, Miura I, Kobayashi A, Fukiage H, Satoh R, Matsuda M, Koseki H, Wakana S, *Kawamoto H, and *Yoshida H.
A novel gene essential for the development of single positive thymocytes.
Mol Cell Biol. 29: 5128-5135, 2009.*Kawamoto H, and Katsura Y,
A new paragigm for hematopoietic cell lineages: revision of the claasical concept of the myeloid-lymphoid dichomoty.
Trends in Immunology. 30: 193-200, 2009.Muroi S, Naoe Y, Miyamoto C, Akiyama K, Ikawa T, Masuda K, Kawamoto H, and *Taniuchi I.
Cascading suppression of transcriptional silencers by ThPOK seals helper T cell fate.
Nature Immonol. 9:1131-1121, 2008.Wada H, Masuda K, Satoh R, Kakugawa K, Ikawa T, Katsura Y, and *Kawamoto H,
Adult T cell progenitors retain myeloid potential.
Nature. 452: 768-772, 2008Miyazaki M, Miyazaki K, Itoi M, Katoh Y, Guo Y, Kanno R, Katoh-Fukui Y, Honda H, Amagai T, van Lohuizen M, Kawamoto H, and *Kanno M.
Pre-T-cell-receptor-signaling-induced thymocyte proliferation is epigenetically maintained through the Polycomb gene product Bmi-1-mediated cdkn2a repression.
Immunity 18: 231-245, 2008.Agata Y, Tamaki N, Sakamoto S, Ikawa T, Masuda K, Kawamoto H, and *Murre C,
Regulation of T cell receptor Beta gene rearrangements and allelic exclusion by the helix-loop-helix protein e47.
Immunity. 27: 871-884, 2007.Masuda K, Kakugawa K, Nakayama T, Minato M, Katsura Y, and *Kawamoto H.
T cell lineage determination precedes the initiation of TCRb gene rearrangement.
J Immunol. 179: 3699-3706, 2007.Ikawa T, Kawamoto H, Golodrath A,W, and *Murre C,
E protein and Notch signaling cooperate to promote T cell lineage specification and commitment,
J Exp Med. 15: 1329-1342, 2006.Masuda K, Kubagawa H, Ikawa T, Chen C,C, Kakugawa K, Hattori M, Kageyama M, Cooper M,D, Minato N, Katsura Y, and *Kawamoto H.
Prethymic T-cell development defined by the expression of paired immunoglobulin-like receptors.
EMBO J. 24: 4052-4060, 2005.Ikawa T, Kawamoto H, Wright L,Y, T, and *Murre C,
Long term cultured E2A-deficient hematopoietic progenitor cells are pluripotent.
Immunity. 20: 349-360, 2004Ikawa T, Masuda K, Lu M, Minato N, Katsura Y, and *Kawamoto H,
Identification of the earliest prethymic T cell progenitors in murine fetal blood.
Blood. 103: 530-537, 2004. - 岩間 厚志
-
Oguro H, Yuan J, Ichikawa H, Ikawa T, Yamazaki S, Kawamoto H, Nakauchi H, and *Iwama A,
Poised lineage specification in multipotent hematopoietic stem and progenitor cells by the polycomb protein Bmi1,
Cell Stem Cell. 6: 279-286, 2010.Yamazaki S, Iwama A, Takayanagi S,I, Eto K, Ema H, and *Nakauchi H,
TGF-b as a candidate bone marrow niche signal to induce hematopoietic stem cell hibernation,
Blood. 113: 1250-1256, 2009.Oguro H, and *Iwama A.
Life and death in hematopoietic stem cells.
Curr Opin Immunol. 19: 503-509, 2007.Oguro H, *Iwama A, Morita Y, Kamijo T, van Lohuizen M, and *Nakauchi H.
Differential impact of Ink4a and Arf on hematopoietic stem cells and their bone marrow microenvironment in Bmi1-deficient mice.
J Exp Med. 203:2247-2253, 2006.Matsubara A, *Iwama A. Yamazaki S, Furuta C, Hirasawa R, Morita Y, Osawa M, Motohashi T, Eto K, Ema H, Kitamura T, Vestweber D, and *Nakauchi H,
Endomucin a CD34-like sialomucin marks hematopoietic stem cells throughout development.
J Exp Med. 202: 1483-1492, 2005.Kato Y, *Iwama A, Tadokoro Y, Shimoda K, Akira S, Tanaka M, Miyajima A, Kitamura T, and *Nakauchi H,
Selective activation of STAT5 unveils its role in stem cell self-renewal in normal and leukemic hematopoiesis.
J Exp Med. 202: 169-179, 2005.*Iwama A, Oguro H, Negishi M, Kato Y, Morita Y, Tsukui H, Ema H, Kamijo T, Katoh-Fukui Y, Koseki H, van Lohuizen M, and *Nakauchi H,
Enhanced self-renewal of hematopoietic stem cells mediated by the polycomb gene product Bmi-1.
Immunity. 21: 843-851, 2004 - 谷内 一郎
-
Sakaguchi S, Hombauer M, Bilic I, Naoe Y, Schebesta A, Taniuchi I, and *Ellmeier W.
The zinc finger protein MAZR is part of the transcription factor network controlling CD4/CD8 cell fate decision of DP thymocytes.
Nat Immunol. 11: 442-448, 2010.*Taniuchi I,
Transcriptional regulation in helper versus cytotoxic-lineage decision.
Curr Opin Immunol. 21: 127-132, 2009.Collins A, Littman D.R, and *Taniuchi I.
RUNX proteins in transcription factor networks that regulate T-cell lineage choice.
Nat Rev Immunol. 9: 106-115, 2009.Kitoh A, Ono M, Naoe Y, Ohkura N, Yamaguchi T, Yaguchi H, Kitabayashi I, Tsukada T, Nomura T, Miyachi Y, Taniuchi I, and *Sakaguchi S.
Indispensable role of Runx1/Cbfb complexes for in vivo suppressive function of FoxP3+ regulatory T cells.
Immunity. 31: 1-12, 2009.Setoguchi R, Tachibana M, Naoe Y, Muroi S, Akiyama K, Tezuka C, Okuda T, and *Taniuchi I.
Repression of the Transcription Factor Th-POK by Runx Complexes in Cytotoxic T Cell Development.
Science. 319: 816-819, 2008.Muroi S, Naoe Y, Miyamoto C, Akiyama K, Ikawa T, Masuda K, Kawamoto H, and *Taniuchi I.
Cascading suppression of transcriptional silencers by ThPOK seals helper T cell fate.
Nat Immunol. 9: 1113-1121, 2008.*Taniuchi I, Osato M, Egawa T, Sunshine M,J, Bae S,-C, Komori T, Ito Y, and *Littman D,R.
Differential requirements for Runx proteins in CD4 repression and epigenetic silencing during T lymphocyte development.
Cell. 111: 621-633, 2002.
